La lettrine vient du manuscrit : le copiste laisse en réserve l'espace de l'initiale, que l'enlumineur peint ensuite, du simple trait de couleur au grand I historié qui occupe la marge. Les premiers imprimeurs conservent la réserve et font peindre l'initiale à la main, puis la remplacent par des bois gravés : les grandes lettrines à fond criblé des ateliers parisiens, les initiales à putti et à feuillages de Lyon et de Venise, les alphabets de fantaisie de la Renaissance. Au XVIIe et au XVIIIe siècle, l'ornement typographique s'y ajoute, et les fondeurs livrent des séries de lettres ornées ; au XIXe, la lettrine devient un élément du livre illustré romantique, dessinée pour chaque ouvrage.
Pour le libraire, les lettrines sont une signature : chaque atelier possède ses séries, décrites dans les répertoires d'ornements typographiques, et une initiale particulière permet d'attribuer un livre sans adresse ou de distinguer deux éditions à la même date. Dans un livre de luxe du XVIIe ou du XVIIIe siècle, un Office de la Semaine Sainte par exemple, le texte est encadré de lettrines, de bandeaux et de culs-de-lampe gravés ; dans un livre illustré moderne, le nombre de lettrines gravées sur bois fait partie de la justification de l'illustration et se compte dans la notice. Les lettrines peintes ou rehaussées à la main sur un imprimé se signalent comme telles.
On confond parfois la lettrine avec la lettre de titre ou avec l'initiale simple, qui n'est qu'une capitale sans décor. Un titre de livre peut porter le mot sans que l'ouvrage en contienne — les Lettrines de Julien Gracq sont un recueil de fragments. Enfin, les lettrines coloriées après coup, au XIXe siècle, sur un livre du XVIe pour en relever l'aspect, ne sont pas des initiales peintes d'époque.
